Paleolitik kültürü meydana getiren insanlar mağaralarda yaşıyorlardı. Bu insanlar için avcılık kültürel gelişimin ilk devrelerinde en önemli aşamalardan biriydi. Bölgede bulunan bol miktardaki av hayvanı insanların düşüncesine ve sosyal yaşantısına yön veren etkenlerden biri olmuştur. Adıyaman-Malatya karayolu üzerinde bulunan PALANLI KAYAALTI SIĞINAĞI işte böyle bir paleolitik dönem yerleşmesidir.
Adıyaman Samsat Şehramuz Tepesi ve Çevresi Yerleşmeleri’nde yine paleolitik dönem kalıntıları bulunmaktadır. Bölgede ayrıca Kung Kıracı Tepesi, Ziyaret Tepesi ve Kemşak Tepesi gibi yerleşim yerleri de vardır.
Adıyaman yöresinde Neolitik, Kalkolitik ve Eski Tunç Dönemini yansıtan yerleşme yerlerinin başında, bugün Atatürk Barajı gölü sahası içinde kalan Samsat (Samosata Höyüğü) gelmektedir. Ayrıca Kommegene Krallığı’nın başkentliğini yapmıştır. Keza Tille Höyük yörenin diğer önemli bir höyüğüdür.
Adıyaman bölgesi Helenistik ve Roma Dönemi eserleriyle ün yapmış bir bölgemizdir. Bu kalıntıların en önemlisi Eski Kahta Köyünün yanındaki 2150 m yüksekliğinde Nemrut Dağı’nın üzerindedir. Toros Dağları ile Fırat Nehri arasındaki yöre, Helenistik ve Roma çağlarında Kommagene olarak adlandırılır.
Kommagene M.Ö. I. yüz yıl başında Selevkoslar soyuna son veren iç savaşlar sırasında I. Mithradates Kallinikos tarafından bağımsız bir krallık olarak kurulmuştur. Antikçağ’ daki adı Nymphaios olan bugünkü Kahta Çayı üzerindeki Eski Kahta Köyünün yanında yer alan Arsameia kentinde, antik kentin kuruluşunu anlatan yazıtlara rastlanmıştır. Bu kentin 3 km güneybatısında Kahta Çayı’nın bir kolu olan Cendere Çayı’ndaki güzel köprü, sütunlar üzerindeki Latince bir yazıta göre Roma döneminde dört Kommagene kenti tarafından yaptırılmıştır.

Antitorosların bir uzantısı olan Nemrut Dağı’nın 2150 m yükseklikteki zirvesinde bugün herkes tarafından bilinen ve Geç Helenistik Devirden kalma tapınaksal mezar anıtı, yeryüzünün en değerli kültür varlıklarından biri olarak kabul edilmiştir. Bu anıt ve çevresi 1987 yılında UNESCO nezrindeki “İnsanlığın Kültür Mirası” listesine alınmış 1988 yılında da Türk Hükümeti tarafından Milli Park ilan edilmiştir.
Roma dönemi eserleri arasında kaya mezarları da bulunmaktadır. Adıyaman Kahta İlçesi Eskitoz (Ancos) Köyünün doğusundaki Fırat vadisinde yamaç boyunca kalker kayalara oyulmuş pek çok mezar bulunmuştur. Ancak bunlar Atatürk Barajı suları altında kalmıştır.

Güneydoğu Anadolu Bölgesinde özellikle Adıyaman ve Gaziantep yöresinde kurulmuş olan ilk devlet Kommagene (M.Ö.69-M.S.72) Krallığıdır. Bölgede Selevkos hakimiyetini İran’daki Parth’ların (M.Ö.240-85) hakimiyeti takip eder. Parthlar sınırlarını Fırat boylarına kadar genişleterek Diyarbakır’ı ellerine geçirdiler. Ancak M.S.226 yıllarına kadar ellerinde tutabildiler (OKTAY Akşit,“Roma İmparatorluk Tarihi” İstanbul 1985).

Adıyaman ve çevresi M.S.395 yılından itibaren Doğu Roma İmparatorluğu’ nun (Bizans Devleti’nin) egemenliği altındayken İslam akımlarına maruz kalmıştır.
Hz. Ömer’in halifeliği döneminde (634-644) Adıyaman ve çevresi Müslüman Arapların eline geçmiştir. Aba Ubeyde, Halid Bin Velid, Sait Bin Ebi Vakkas ve İyaz Bin Ganm gibi tanınmış islam komutanlarının katıldığı savaşlar sonucunda 638 yılında bu bölge İslam topraklarına katılmıştır.

Adıyaman ve çevresi bir süre Müslümanlarla Bizanslar arasında sınır bölgesi ve çekişme konusu olur. 670 yılında Emevi komutanlarından Mansur Bin Cavena Adıyaman’ı ele geçirir. Bu komutanın Adıyaman şehrinin ilk yerleşim alanı içinde kalan bugünkü Adıyaman Kalesini yaptırdığı rivayet olunur.
M.S. 758 yılında Abbasi halifesi Ebu Cafer Mansur tarafından Emevi egemenliğine son verilir. Böylece Adıyaman ve çevresine Abbasiler hakim olurlar.

M.S. 1066 yılında Selçuklu komutanlarından Gümüştekin, Adıyaman şehrini (Hısn-ı Mansur-u) ve çevresini ele geçirir; ancak iç karşılıktan dolayı geri çekilir. 1071 Malazgirt Muharebesi’ni izleyen 1082 yılında Hıns-ı Mansur (Adıyaman şehri), tekrar ele geçirilir ve Abbasi hakimiyeti sona erer. Selçukluların egemenliği altında kalan Adıyaman ve çevresi Haçlı Savaşları’nın etkisi altında kalarak geçici olarak el değiştirir. Adıyaman ve çevresi1114-1204 tarihleri arasında Eyyubilerin kontrolü altına da girmiştir. Anadolu Selçukluların 1298 yılında Moğolların istilasına uğrar; iç karışıklık yaşanır. Bu durum 1339 tarihine kadar devam eder. 1339 tarihinde Adıyaman ve çevresi, Dulkadıroğulları Beyliği’nin kurulmasından bir süre sonra Dulkadıroğulları’ nın egemenliğine girer. 1398’ de Osmanlı Padişahı Yıldırım Beyazıt yöreyi ele geçirirse de Doğu Anadolu’ya egemen olan Timur tehlikesi nedeniyle geri çekilir. Sonuçta Adıyaman ve çevresi tekrar Dulkadıroğulları’nın eline geçer.

1515 yılında Osmanlı İmparatorluğu’nun hükümdarı Yavuz Sultan Selim, İran seferi dönüşünde Dulkadiroğulları Beyliği’nin egemenliğine son vererek, Adıyaman ve çevresini topraklarına katar. Böylece Adıyaman’da Osmanlı İmparatorluğu dönemi başlamış olur.

Adıyaman ve çevresi Osmanlı yönetimine girdikten sonra, sınır boyu olmaktan çıkar. Bunun sonucu olarak savaş, baskın ve istila korkusundan kurtulur, huzura ve sükuna kavuşur. Osmanlı yönetiminin Türk aşiretlerini belli yörelerde oturmaya mecbur eden iskan (yerleşme) politikasından dolayı, Anadolu’nun diğer yerlerinde olduğu gibi bu yörede de zaman zaman isyanlar meydana gelir; ancak bu isyanlar bastırılır.